共济失调是指肌肉活动的不协调,包括躯干、肢体、构音、眼球等各种活动。小脑对非连续运动的精确定时控制保证了动作的协调性,许多病因可能造成小脑的损害,导致浦肯野细胞精确计时功能损害,从而产生共济失调。临床上小脑共济失调可分为继发性和遗传型两大类。临床症状多以下肢发软,无力,易跌倒首发,渐累及上肢,精细动作差,构音障碍,意向震颤等。病人发病后多逐渐部分或全部丧失自主生活能力,对家属、社会造成极大负担。近年来,神经干细胞移植手术治疗小脑共济失调取得了可喜的成果。

      1.历史回顾小脑共济失调的传统治疗方法是以药物治疗为主辅以高压氧、中医、康复等治疗,但因为小脑共济失调的病因繁多,同一种药物治疗不同病因的共济失调疗效差异很大,多数病人病情无法得到有效缓解。80年代开始神经外科医师采用枕动脉植入小脑、后颅窝减压、枕肌贴敷的术式治疗小脑共济失调,其目的是希望通过增加小脑血供,减轻后颅窝张力促进小脑的功能恢复,术后病人症状有一定改善。但因此类手术创伤大,并发症发生率高,远期疗效不确切,近年来已无文献报道。此后临床上用胚胎小脑组织悬液移植治疗小脑萎缩取得一定疗效,但由于供体细胞来源困难,限制了其在临床的广泛应用。随着近年来神经干细胞培养增殖、诱导分化技术的发展,以及立体定向微创手术技术的成熟,神经干细胞移植手术为小脑共济失调患者开启了新的曙光。

       2.手术依据因小脑共济失调的病因及发病机制尚不完全清楚,从而临床上无法从病因入手治疗此类疾病。但此类疾病主要病理改变均位于小脑半球,表现为小脑蒲肯野细胞的丧失、颗粒层变薄、齿状核神经元脱失伴胶质变性。神经干细胞是来源于神经组织或能分化为神经组织,具有自我更新能力和通过不对称分裂产生不同子代细胞的细胞。神经干细胞在体外进行分裂增殖,被移植入神经缺失部位,可在局部微环境的影响下分化成相应的受损细胞,重建神经环路,产生神经营养因子或神经保护因子,从而抑制神经变性或促进神经再生。利用立体定向微创手术技术将神经干细胞移植入萎缩的小脑,改善小脑功能障碍,治疗小脑共济失调成为了可能。

       3.治疗方法

(1)神经干细胞的培养增殖健康孕妇8～12周孕龄自然流产的胎儿,无菌条件下分离胚胎小脑组织制成细胞悬液后接种于含碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、表皮生长因子(EGF)和B27因子的无血清培养液中,接种密度为1×10⁵/ml,生长为神经球后每隔7～10天传代1次,接种密度为7.5～10×10⁴/ml,再次生长为神经球的细胞可用于移植手术。虽然胎龄越小,细胞的分化能力越强,但胎龄过小,小脑组织结构分辨不清,取材困难;胎龄过大,细胞的分化能力差,影响移植物的存活和手术效果。目前临床多选用了8～12周胎龄移植供体小脑神经细胞。

(2)立体定向移植手术应用MRI扫描定位,图象输入计算机,利用计算机规划移植靶点、手术路径,在机器人辅助下进行手术。局部麻醉后,颅骨钻孔,插入探针,微量泵泵入神经干细胞(3×10⁷/0.3ml)。立体定向手术定位准确,操作时间短,手术创伤小,最大限度的保证了血脑屏障的完整性,减少了非特异性排斥反应发生的可能。同时手术时间缩短,缩短了复苏的冻存神经细胞体外停留时间,有益于提高移植后的存活率。患者在局麻下可承受该手术,利于术者检查患者配合情况,观察治疗反应。

(3)移植靶点的选择神经干细胞移植理论上要与宿主相应部位功能一致,这样移植的神经干细胞在特定的内环境下存活增殖,并与宿主小脑发生整合和神经纤维联系。移植的神经干细胞不仅可分化成神经元起替代作用,也可作为神经营养和促进正常小脑残存蒲肯野细胞的神经纤维侧芽再生。一般选取小脑萎缩较重的一侧小脑齿状核为移植靶点,也有文献报道可在中缝核移植或做小脑皮层多点注射移植。因神经干细胞具有迁移性,同时减少手术的并发症,每次手术仅做一侧齿状核的移植,若患者症状较重,可半年后再行对侧齿状核的植。

(4)神经干细胞移植后的免疫问题小脑组织移植治疗小脑共济失调是否有移植排斥反应是困扰临床应用的另一个问题。多数作者认为:血脑屏障的存在和脑内淋巴系统的缺乏对保护移植物的存活中起到了十分重要的作用,同时移植的神经干细胞自身的免疫学特性(缺乏免疫原性也不易被破坏)也是影响移植免疫排斥反应的一个重要因素。

(5)手术疗效该项技术在国内已有临床病例报道,国外因医学伦理方面的原因仍处于动物实验阶段。田增民报道21例术后3个月有效率61.9%,术后6个月有效率85.7%,术后12～28个月有效率90.4%。单纯小脑萎缩疗效好于伴有脑干萎缩,遗传型较其他原因疗效差。此外术后的康复治疗和功能锻炼对提高移植手术的疗效有明显帮助。