卵巢储备功能反映卵巢皮质区卵泡生长发育形成优质卵母细胞的能力,指的是卵巢内存留卵泡的数量和质量,反映了女性的生育潜能。卵巢储备功能下降(decreasedovarianreserve,DOR)是指卵巢产生优质卵母细胞的能力减弱,导致生育能力下降,同时伴随性激素的异常。DOR约占不孕症的10％,且呈现不断上升趋势,严重影响着广大妇女的生殖健康和生活质量,若不及时治疗,可进一步发展为卵巢早衰(prematureovarian failure,POF)。目前,关于DOR的定义,国内外尚未达成共识,临床多采用10IU/L＜bFSH＜40IU/L水平,结合B超及其他血清学检查评估卵巢储备功能,辅助诊断。

1 病因研究

1.1 遗传因素

本病的遗传学异常包括X染色体异常、常染色体异常及基因突变,其中主要是X染色体异常,约占93.7％,包括部分缺失、倒位及易位等,均可影响卵母细胞的生长、发育和成熟;另一方面,随着年龄增长,线粒体DNA突变、端粒酶活性下降与端粒缩短等累积性损伤,也将影响卵泡的数量与质量。

1.2 卵巢破坏性因素

卵巢破坏性因素包括卵巢手术史(包括输卵管切除、巧克力囊肿剥除术、子宫肌瘤剜除术、卵巢打孔术等)、放化疗史、盆腔感染等。其对卵巢的损伤机制可能主要为破坏卵巢血供及损害卵母细胞、导致卵巢间质纤维化或坏死等。

1.3 免疫因素

有研究提示,DOR患者存在多种自身免疫性抗体(如抗卵巢抗体、抗核抗体、抗透明带抗体、抗心磷脂抗体等)或伴有自身免疫性疾病(如桥本甲状腺炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等)。卵巢的自身免疫反应可破坏卵巢,导致成熟前卵泡闭锁,卵子退化。

1.4 感染因素

在儿童期或青春期患流行性腮腺炎常可合并病毒性卵巢炎,导致卵巢功能部分或全部丧失,造成卵巢储备功能下降甚至POF的发生。此外,痢疾杆菌、麻疹病毒、巨细胞病毒感染以及严重的结核性、淋菌性或化脓性盆腔炎等亦可破坏卵巢组织,造成卵巢功能的减退。

1.5 环境、社会心理和生活方式的因素

如环境污染、环境毒物、不良生活作息习惯及工作压力等。长期紧张、焦虑、抑郁的不良精神刺激状态亦容易诱发中枢神经系统以及下丘脑－垂体－性腺轴分泌异常导致DOR。

1.6 其他因素

有研究指出女性初潮年龄与卵巢储备相关,晚初潮女性较早初潮者DOR风险下降,为DOR的保护因素。此外,受教育程度高、婚姻家庭状况差、多次流产、不恰当的避孕措施、慢性疾病等均可导致DOR。随着辅助生殖技术的发展,有研究表明过多或不规范的促排卵治疗或取卵手术和患者的卵巢储备功能之间存在负相关，患者的卵巢储备功能随着接受采卵手术的次数的增加而不断下降,但尚不能完全排除年龄因素的影响。

2 预测指标

预测卵巢储备功能的指标有很多,没有哪一项指标具有绝对的灵敏度和特异性,参考多个指标可获得预测卵巢储备和反应的更好证据。另外需要说明的是,偶尔的一次评估提示DOR,不能说明患者未来受孕能力低下,因为卵巢储备能力处于动态变化中。

2.1 年龄

年龄与卵巢储备功能密切相关,也是预测卵巢储备功能、评估卵子质量的重要指标之一。虽然卵巢功能是随着年龄逐渐下降,但是在32 岁以后加速,尤其在37岁以后,储备功能急速下降。对于35 岁以上女性,有专家建议,如果积极试孕超过6个月仍未获妊娠,需要就诊以寻求治疗。即使患者生物年龄相同,卵巢的生殖年龄也会存在很大的个体差异,因为个体之间胚胎发育时期卵泡池大小、卵泡发育水平或者闭锁速度不一,此外卵巢生殖年龄还受遗传、环境、卵巢手术史等多因素影响。因此,生理年龄只能作为预测卵巢储备功能的一项粗略指标,生理年龄结合生殖年龄才能够真正反映卵巢储备功能和反应性。

2.2 性激素

（1）卵泡雌激素(folliclestimulatehormone,FSH)：垂体在下丘脑促腺激素释放激素(gonadofropinreleasingHormone,GnRH)的刺激下,释放FSH,同时受雌二醇(E2)和血清抑制素B(INH-B)的负反馈调节。随着FSH升高,会导致卵泡募集提前,E2升高,月经周期缩短。对于妇产科医生来说,临床最切实可行的评估卵巢储备功能的指标即为血清基础FSH,可反应DOR的程度,一般以月经来潮第2～3天测定的FSH值来评估卵巢储备功能,但是变异性比较大,只能是粗略估计,没有确切的阈值范围,具有自身局限性。一般国内理想水平低于10IU/L,超过10IU/L即提示卵巢功能异常。但是仅一次FSH检查,不具有预测价值;仅FSH的升高,可提示IVF周期较低的获卵率,但是不具有预测妊娠率的价值。

(2)E2:一般在卵泡早期低于50pg/mL,早卵泡期升高(60～80pg/mL)提示卵泡募集提前,介于E2对FSH的负反馈,在DOR早期,FSH可维持在正常水平,故结合基础E2能减少基础FSH评估的假阴性率。但雌激素水平单独预测价值较低。因为E2易受卵巢囊肿、月经周期、激素药物等因素影响,波动较大,临床单独运用E2预测价值有限,需结合其他指标,综合评估卵巢功能。

(3)抗苗勒管激素(antimullerian hormone,AMH):主要是初级卵泡、窦前卵泡、窦卵泡的颗粒细胞分泌的糖蛋白,可以反映原始卵泡池的储备。由于早期卵泡分泌AMH不受FSH的调节,故在整个月经周期,AMH呈相对稳定状态,这意味着可将AMH作为一种不依赖于月经周期的预测卵巢反应的标志物,在临床上应用起来比其他卵巢储备标志物更方便,且不受激素类药物的影响,可以预测IVF-ET的妊娠结局及卵巢对Gn的反应能力,低水平的AMH预示卵巢反应不良。随着年龄增长,AMH水平下降,可以反应卵巢储备,并且AMH的下降,早于FSH的升高,具有更佳的预测价值。但是由于不同厂家试剂盒检测方法不同,各学者报道数值差别比较大。

(4)INH-B:主要由窦前卵泡和窦卵泡分泌的一种糖蛋白物质。随着年龄增长,卵巢储备下降,INH-B水平降低。INH-B对FSH具有抑制作用,故INH-B下降可以导致FSH升高,故INH-B下降先于FSH升高。但是,这一项指标在月经周期中波动比较大,故INH-B不能准确的预测卵巢储备功能,因此不作为常规推荐。

2.3 B超:窦卵泡数(AFC)及卵巢体积

(1)AFC:月经第2～5天经阴道B超下,可以直观的计数直径在2～10mm的卵泡的数。窦卵泡的数量反映卵巢储备和IVF周期卵巢的反应性,如果双侧AFC在3～6个之间则预示IVF周期卵巢低反应及较低的获卵率。临床运用AFC预测卵巢储备具有准确性高、成本低、实用性高等优点,其预测价值优于bFSH,与AMH相当,是评估卵巢储备功能和反应性的最佳单一指标。建议可将其作为卵巢储备和反应性评价的首选指标。但B超操作具有一定主观性,检查结果的准确性受检查者的操作水平、测量的标准、测量仪器等因素影响,故对AFC的准确测定是其临床应用的一个关键。

(2)卵巢体积:计算公式为0.52×长×宽×高,即不同切面角度卵巢的3个径线值。随着年龄增长,卵泡储备降低,卵巢体积会下降。尽管卵巢体积能预测卵巢储备和反应性,但不能够预测卵子质量。因此,在临床应用中不适用于预测临床妊娠率。

2.4 其他

其他因素还包括遗传或获得性疾病,如Turner综合征等;既往的盆腔炎、卵巢囊肿手术史、放化疗史、慢性病史等。中医体质学说认为本病患者常见人格为气郁质,其次为血瘀质,亦可为临床预测提供一定参考价值。

3 治疗方法

3.1 生活干预

生活饮食对于卵巢功能具有重要作用。建议避免恣食油腻之品,规范饮食结构,日常多食用新鲜蔬菜、水果、鱼类、猪瘦肉、鸡蛋等,尤其是富含维生素、多不饱和脂肪酸的食物。保持愉悦的心情,减少生活和工作压力,避免熬夜,增强体质,减少某些对卵巢功能有损害作用的药物或治疗方式,进行适当的体力和脑力活动,建立科学健康的生活方式等对改善卵巢功能低下症状均有极大帮助。

3.2 HMT

激素补充治疗(hormonereplacementtherapy,HMT)主要模拟人体正常生理周期,通过外源性的激素直接作用于靶器官,促进卵泡生长、成熟及排出,调整月经周期,进而又通过反馈作用调节HPO轴功能,调理生殖内分泌,提高DOR患者生活质量。临床上常用的激素补充治疗的方案有补佳乐加黄体酮或克龄蒙周期序贯法,也可选用短效口服避孕药如妈富隆等来建立人工周期。该法使用方便且见效快,但长期应用时存在一定副作用,主要是增加了乳腺癌、子宫内膜增生甚至癌变等疾病的发病危险。故临床运用时需严格把握适应证,制定个体化方案,对有子宫肌瘤、子宫内膜增生、子宫内膜癌、乳腺癌、血栓性疾病等的患者禁用。

3.3 脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)

DHEA是由肾上腺、中枢神经系统、卵巢卵泡膜细胞共同分泌的一种具有雄激素活性的激素,广泛分布于人体的组织器官和循环系统中,并在外围组织中转化为更具活性的雄激素和雌激素。随着年龄的增长,DHEA分泌减少,因此一般认为其与人体衰老有关。近年的研究表明,DHEA与卵巢功能有着更为密切的关系。研究已经证实DHEA可降低流产率、减少胚胎非整倍体性,改善卵巢功能,提高妊娠率。据统计,世界上大约1/3的生殖中心使用DHEA改善DOR

患者的妊娠结局。有研究从基因水平表明,添加DHEA改善卵巢储备功能的机制可能为其可以升高颗粒细胞抑凋亡因子的基因表达水平,比如透明质酸合成酶(HAS2)、多能蛋白聚糖(VCAN)、血小板反应蛋白1等,同时降低凋亡相关因子基因表达水平,比如β细胞淋巴瘤(BC2)、BCL2相关X蛋白(BAX)。

3.4 生长激素(growth hormone,GH)

目前关于GH与卵巢功能之间的关系、其应用的有效性与安全性问题在学术界尚无定论。但是,对于长期治疗DOR乏效的患者,应用GH未尝不是一种方法。既往认为GH通过刺激IGF-1分泌,促进细胞增殖,调节机体代谢,可间接影响生殖内分泌系统,近年的研究显示,GH亦可直接作用于下丘脑－垂体－卵巢轴,发挥生物学效应。下丘脑存在GH-R,可直接接受GH的调节。垂体分泌的Gn和GH是相互影响的。已知kisspeptin(神经激肽B,一种GnRH释放因子)可以同时刺激LH和GH的释放。有研究表明,促性腺激素细胞生长是GH依赖性的,在GH缺乏/抵抗的大鼠，LH/FSH分泌降低。已经有大量研究[31-32]表明,GH可以改善IVF周期的妊娠结局,但是也有不同的声音,临床应用可以结合患者具体情况决定是否使用以及用法用量。

3.5 辅助生殖技术

体外受精-胚胎移植(invitrofertilizationembryotransfer,IVF-ET)已成为治疗DOR不孕症患者的常规方法。在IVF周期,DOR患者面临卵巢低反应的风险,并且获卵率、优胚率均低于正常女性,即使成功妊娠,也面临较高的流产率。因此,在IVF之前使用药物干预,改善卵巢储备功能具有重要的临床意义。一些研究认为,超促排卵前口服避孕药预处理、黄体期口服戊酸雌二醇或超促排卵期间加用重组人黄体生成素(r-LH)可改善DOR患者的卵巢反应性,提高其妊娠率和活产率[35-36],但具体效益还有待进一步研究。如何探索一种合适的卵巢刺激方案以获得足够数量且高质量的卵子对于DOR患者而言十分重要,临床上常用方案有微刺激、拮抗剂、自然周期、短方案等,具体选取时需结合患者实际、评估患者卵巢功能后制定个体化方案。

3.6 中医药治疗

中医药治疗(周期疗法、单方验方、针灸等)具有多系统、多环节、多靶点、整体调控的特点,可以提高卵巢对促性腺激素的反应性和卵巢中激素受体的含量,从而改善卵巢储备功能,而且避免了应用西药时存在的诸多相对禁忌及潜在的致癌风险,安全有效且疗效稳定。有研究证实:在助孕前对卵巢低反应患者联合应用中西药物治疗可增加获卵数、优质胚胎数,提高受精率,改善妊娠结局,值得临床推广,但其具体作用机制有待进一步深入研究。

3.7 其他治疗

(1)基因治疗:对可疑基因异常的患者可行基因检测,如发现相关基因缺陷尚未发病者,采取尽快妊娠,或者采集卵子并低温保存,保护其生育功能。

(2)免疫治疗:对有自身免疫系统疾病或卵巢自身抗体阳性患者,可应用糖皮质激素如强的松或地塞米松,抗心磷脂抗体阳性者可口服阿司匹林,但激素治疗长期应用不良反应大,疗效尚不明确。

4 总结

总之,DOR近年来发病逐渐升高,越来越引起人们的重视,但是大部分患者发病原因不明,发病机制不清,起病具有隐匿性、渐变性,所以作为临床医生,如何正确评估卵巢储备功能,做到及早发现、及时治疗、截断病情发展显得尤为重要。同时应积极为患者提供妊娠相关问题咨询,选择个体化的治疗方法,中西医学取长去短,以改善患者妊娠结局。目前,随着辅助生殖技术的不断开展及水平提高,为大部分DOR女性解决了生育的难题,但是仍然有部分患者面临妊娠失败的困境,因此如何最大限度地保存DOR女性的生育能力将是未来研究难点和重点。